人类基因组中最常见的突变是C>T突变，它导致了所有由点突变导致的遗传病的一半。例如，在一种由LMNA基因点突变导致的称为哈钦森-吉尔福德早衰综合征（Hutchinson-Gilford progeria syndrome, HGPS，也称为早年衰老综合征）的遗传病，90%以上的病例都有C>T突变。在这种遗传病中，患者会产生有害的蛋白：早老素（progerin）。
在一项的新研究中，来自瑞典卡罗林斯卡学院和韩国基础科学研究所的研究人员展示了如何利用短期基因编辑来校正这种导致早衰症的突变。相关研究结果于2022年6月2日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Transient expression of an adenine base editor corrects the Hutchinson-Gilford progeria syndrome mutation and improves the skin phenotype in mice”。
论文共同第一作者、卡罗林斯卡学院生物科学与营养系博士生Daniel Whisenant说，“先前使用整合到细胞DNA中的基因编辑工具存在风险，一旦突变成功被校正，细胞内的这种工具就不再需要了。”
他继续说，“我们使用一种腺嘌呤碱基编辑器（adenine base editor, ABE）来校正早衰症中存在的这种突变。但我们只在短时间内表达了我们需要的编辑工具。结果仍然足以修复分化的皮肤干细胞。”
HGPS是一种早衰症，全球每1800万名儿童中就有1人受到影响。在生命的最初几年里，受影响的儿童会出现一些病症，包括脱发、骨质疏松症、动脉粥样硬化和血管钙化。心血管并发症和中风是最常见的死亡原因，中位生存期为14.6年。在HGPS患者中最先观察到的症状是发育不良和类似硬皮病的皮肤变化。受影响的儿童显示出临床特征，如表皮增厚、胶原束透明化和散乱、毛囊和皮脂腺的数量减少。
ABE介导的对患者细胞中致病性HGPS突变的校正。图片来自Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-30800-y。
在这项新的研究中，这些作者通过让ABE短期表达成功校正了大约21%～24%的皮肤细胞中的C>T突变。4周后，他们观察到了残留的积极效果：他们发现这种突变得到校正的皮肤细胞仍然存在于组织中，而且这些皮肤细胞还分裂并扩散到皮肤的不同区域。这表明得到校正的皮肤细胞获得了功能，能够进行分裂，并有助于改善皮肤的功能。
开辟了新的可能性
虽然HGPS是一种罕见的疾病，导致身体比正常时衰老得更快，但它却广为人知并受到关注，主要是因为对早衰症的研究可以让人们更多地理解衰老，此外也因为患有HGPS的儿童表现出常见的衰老相关症状，如心血管疾病。因此，对HGPS的研究可能有助于更好地了解常见的衰老和年龄相关疾病。目前，有一种治疗方法可用于HGPS患儿，但它不是一种治愈方法，而且疗效也很有限。因此，需要有新的策略来治疗HGPS。
论文通讯作者、卡罗林斯卡学院生物科学与营养系Maria Eriksson教授说，“在这项新的研究中，我们使用碱基编辑来校正皮肤中的C>T突变，但在未来的研究中，我们希望在其他组织中测试这种方法。短期表达ABE，没有可察觉的毒性，也为在多种情形下使用这种基因编辑工具提供了可能性，从而增加修复细胞的数量。”（生物谷 Bioon.com）
