细胞衰老是细胞在应对刺激导致其增殖能力不可逆丧失而永久性退出细胞周期的一个过程。细胞衰老主要有两大特征，即细胞周期停滞和衰老相关分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype，SASP）。SASP 包括促炎症细胞因子、生长因子、趋化因子、细胞外基质金属蛋白酶等复杂成份，介导了衰老细胞对组织微环境的调控，在机体老龄化及衰老相关疾病发生中发挥重要作用 。研究细胞衰老如何发生和 SASP 如何被调控这一基本科学问题，有助于理解衰老促进老龄化疾病进程的机制，并为靶向细胞衰老促进健康老龄化提供理论基础和潜在策略。
表观转录修饰蛋白 RNA 编辑酶 ADAR1 识别由内部重复互补序列形成的双链 RNA，催化腺苷（A）脱氨形成肌苷（I）。由于肌苷（I）无法与胸腺嘧啶（T）配对导致双链RNA的二级结构不稳定，从而影响 RNA 的稳定性、定位、剪切或翻译。目前绝大多数的研究证实 ADAR1 的生物学功能依赖其酶活性，对于其酶活不依赖的功能和相关机制研究较少。
2022年7月18日，复旦大学人类表型组研究院刘苹羽团队和美国Wistar研究所张如刚团队合作，在 Nature Cell Biology 期刊合作发表了题为：ADAR1 downregulation by autophagy drives senescence independently of RNA editing by enhancing p16INK4a levels 的研究论文，第一作者为郝雪博士。
该研究揭示了自噬介导 ADAR1 蛋白降解并通过翻译后上调 p16 促进衰老相关的细胞周期停滞。
这些发现揭示了 ADAR1 缺失导致细胞衰老发生的重要功能，阐明了 ADAR1 以酶活不依赖的方式调控基因表达的关键机制，丰富了衰老标志物 p16 的转录后调控机理，并提示 ADAR1 蛋白水平降低可作为潜在的衰老生物标志物。
作者首先在衰老细胞和组织中发现自噬介导 ADAR1 蛋白降解，抑制细胞自噬可阻止这一过程；在细胞水平敲低 ADAR1 导致细胞衰老，而过表达 ADAR1 酶活突变体可阻止衰老发生。
同时，全身性敲除 Adar1 引起小鼠胚胎致死和部分组织（大脑和皮肤）衰老，采用高压尾静脉注射 Adar1 敲低质粒至小鼠肝脏同样可诱发肝细胞衰老表型。由此表明， ADAR1 缺失可诱导细胞衰老发生，而这一过程很可能不依赖于其酶活性。
研究团队进一步发现，ADAR1 缺失降低 RNA 结合蛋白 HuR 与 SIRT1 mRNA 的结合能力，导致 SIRT1 mRNA 不稳定进而减少其蛋白水平。细胞内低水平的 SIRT1 不能有效抑制 p16 mRNA 的翻译, 最终上调 p16 蛋白导致细胞周期停滞。
最后，研究团队发现，老龄化小鼠的大脑、卵巢和小肠等组织中 ADAR1 表达水平明显低于年轻小鼠，而且 ADAR1 和 SIRT1 蛋白水平存在正相关性。
综上所述，该研究揭示了 ADAR1 缺失导致细胞衰老发生的重要功能，阐明了 ADAR1 以酶活不依赖的方式调控基因表达的关键机制，丰富了衰老标志物 p16 的转录后调控机理，并提示 ADAR1 蛋白水平降低可作为潜在的衰老生物标志物。 值得一提的是，2021年刘苹羽博士作为第一作者在 Nature Cell Biology 期刊发表研究成果证实【2】，m6A 甲基转移酶复合物 METTL3/14 在基因组上重新定位并以不依赖于 m6A 修饰的方式调控衰老相关分泌表型。结合本研究表明，不同的表观转录组修饰在细胞衰老中具有各自的功能和机制。
